這些年,被PD-1沖擊一線治療的5個腫瘤類型

如果問什么是今年腫瘤領域的最熱門?那必定屬于已經被刷爆的免疫治療。2018年免疫治療的好消息讓人應接不暇。


作為免疫治療中的當家花旦,PD-1和PD-L1抑制劑正在沖擊到多個癌種的一線治療。

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目前批準上市的PD-1/PD-L1抗體共有6種 

其中PD-1抗體為:

  • Pembrolizumab 帕博利珠單抗(商品名Keytruda,簡稱K藥)

  • Nivolumab 納武利尤單抗(商品名Opdivo,簡稱O藥) 

  • Cemiplimab(商品名Libtayo,簡稱L藥)


PD-L1抗體為: 

  • Atezolizumab 阿特珠單抗(商品名Tecentriq,簡稱T藥

  • Durvalumab 度伐魯單抗(商品名Imfinzi,簡稱I藥) 

  • Avelumab 阿維魯單抗(商品名Bavencio,簡稱B藥)

 肺 癌 


非小細胞肺癌(NSCLC)


在今年,肺癌領域免疫治療有很多的三期臨床試驗都取得了陽性結果,尤其是非小細胞肺癌領域,無論是單藥治療鱗狀或非鱗狀癌,還是聯合化療,PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑都展示了強大的優勢,可以說EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC的一線治療正在全面進入免疫治療時代!


以下是相關研究:


KEYNOTE-189 :K藥+培美曲塞+卡鉑VS單獨化療


來自16個國家126個中心的965名轉移性非鱗狀NSCLC患者入組

,兩個主要評價指標為OS和PFS。次要評價指標:ORR、緩解時間及安全性指標


結果顯著聯合治療組提高總生存期(中位總生存期:NR vs 11.3個月),死亡風險下降51%(HR=0.49; p<0.00001);顯著提高疾病無進展生存期(中位疾病無進展生存期:8.8個月 vs 4.9個月),疾病進展風險下降48%(HR=0.52; p<0.001);顯著提高總有效率(47.6% vs 18.9%)


KEYNOTE-407:K藥+卡鉑及白蛋白結合型紫杉醇 VS 單獨化療

 

560例初治的轉移性鱗狀NSCLC患者


K藥聯合與單獨化療相比,顯著提高總生存期,死亡風險下降36%(HR=0.64; p=0.0008);顯著提高疾病無進展生存期,疾病進展風險下降44%(HR=0.56; p<0.0001)


KEYNOTE-042 :K藥 VS 化療(卡鉑+紫杉醇/培美曲塞)


1,274名局部晚期或轉移性NSCLC,包括鱗狀和非鱗狀細胞癌,但不包括可用靶向治療(EGFR和ALK抑制劑)治療的患者

 

與鉑類化療相比,K藥單藥作為一線治療,顯著提高了總生存期,死亡風險下降19%(HR=0.81; p=0.0018)


根據PD-L1表達水平的亞組分析中,PD-L1表達≥50%的患者死亡風險下降31%(HR=0.69; p=0.0003),PD-L1表達≥20%的患者死亡風險下降23%(HR=0.77; p=0.0020)


亞組分析的結果表明,每無論TPS是≥50%、≥20%,還是≥1%,患者能夠從pembro單藥治療獲益



CheckMate-227:O藥+伊匹單抗 (ipilimumab)VS 化療

 

試驗納入了2220例未經化療的晚期或復發性NSCLC患者


具有高腫瘤突變負荷(TMB≥10mut/Mb)的晚期NSCLC患者,O藥聯合低劑量伊匹單抗雙免疫一線治療,與化療相比,顯示出優越的疾病無進展生存率(1年疾病無進展生存率:43% vs 13%),疾病進展風險下降42% (HR= 0.58; p=0.0002),而與PD-L1表達水平無關。此外,聯合治療組的總有效率為45.3%,化療組的總有效率為26.9%


今年的ASCO會議同樣也報道CheckMate-227臨床試驗的另外一部分研究結果,即免疫治療對于PD-L1<1%患者的療效分析。研究結果顯示,相比于傳統化療,O藥聯合化療可以降低21% (HR= 0.79)的死亡風險


該臨床試驗結果提示,免疫治療聯合化療可以作為PD-L1不表達的晚期非小細胞肺癌患者治療的重要補充



IMpower130 :T藥+化療(卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇)VS 化療組


入組的是IV期,病理分型為非鱗癌的723名NSCLC患者


結果顯示,與單純化療相比,T藥+化療組的PFS從5.5個月延長到7.0個月,最終的中位總生存期從13.9個月延長到18.6個月,兩年生存率也以39.6%對30%更勝一籌。兩組不良事件發生率基本一致。


值得注意的是,在亞組分析中,除了存在肝轉移和EGFR/ALK+基因型的患者(共44名),其它所有亞組的患者,比如是否吸煙、不論PD-L1高/中/低表達的患者都能從Atezolizumab治療中獲益。


該試驗結果意味著PD-L1抑制劑Atezolizumab配合化療治療將成為晚期肺癌治療的新選擇。


IMpower150:T藥+貝伐珠單抗+化療(卡鉑和紫杉醇) VS 貝伐珠單抗+化療

 

入組的是1,202例既往未接受過化療的轉移性非鱗癌患者


四藥聯合組與化療組相比,死亡風險下降22%(HR=0.78; p=0.016),中位總生存期提高4.5個月(19.2個月vs 14.7個月)。

 

IMpower131 :T藥+化療(納米白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑 )VS 化療


1,021例IV期鱗癌NSCLC患者


聯合治療組的中位無疾病進展生存期為6.3個月,化療組的中位無疾病進展生存期為5.6個月。Tecentriq聯合化療化療相比,疾病進展風險下降29%(HR=0.71; p=0.0001)

Mpower131和150兩項研究結果顯示,對于晚期NSCLC,無論鱗癌或非鱗癌,初治采用化療聯合使用PD-L1的藥物-阿特珠單抗均具有明確優勢的新治療方案



小細胞肺癌(SCLC)


IMpower133:T藥+卡鉑+依托泊苷VS安慰劑+卡鉑+依托泊苷


納入403名未接受治療的ES-SCLC患者


總生存期阿特珠單抗組 VS 安慰劑組:12.3個月 VS10.3個月;中位無進展生存期:阿特珠單抗組VS安慰劑組:5.2個月 VS 4.3個月;在無事件發生率方面:在使用了12個月時,阿特珠單抗組的無事件發生率是安慰劑組的兩倍(14.9% VS 6.2%)

副作用方面,阿特珠單抗更容易導致免疫相關的副作用(39.9% VS24.5%)


TIPS:小細胞肺癌一線治療20年來的首個突破



 三陰性乳腺癌 


IMpassion130:T藥+白蛋白結合型紫杉醇VS白蛋白結合型紫杉醇


試驗共納入902名轉移性或局部晚期無法切除的三陰乳腺癌患者


研究結果中雖然聯合治療組的優勢并不顯著:(PFS:7.2個月VS5.5個月;OS:21.3個月 VS 17.6個月)但PD-L檢測陽性的患者中位PFS和中位OS分別達到了7.5個月(VS 5.0個月)和25個月(VS 15.5個月),優勢非常明顯!而且在這902名志愿者中,PD-L1陽性患者的比例高達41%,表明超過四成的三陰乳腺癌患者都可能在免疫治療中獲益

這是PD-L1抑制劑第一次在晚期三陰型乳腺癌的臨床Ⅲ期試驗中取得重大勝利!


 

 腎 癌 


IMmotion151:T藥+貝伐珠單抗VS 舒尼替尼


共入組915例患者


主要終點為研究者評估的PD-L1表達陽性(IC≥1%)PFS及意向治療人群(ITT)OS

次要終點為意向人群的PFS、PD-L1陽性人群的OS以及獨立評估的PFS與客觀有效率(ORR)


聯合治療組的中位PFS為11.2個月,舒尼替尼組為7.7個月。聯合組與舒尼替尼組相比,疾病惡化或死亡風險降低26%(HR=0.74; p=0.02)

去年ESMO大會報告的了nivolumab與IPI單抗聯合用于晚期腎癌一線治療Checkmate214研究,今年的IMmotion151是第二項聯合免疫治療用于晚期腎癌一線的Ⅲ期臨床研究,顯示對于PD-L1陽性的患者,PD-L1單抗atezolizumab與貝伐珠單抗聯合優于舒尼替尼治療。這兩項結果的公布,將改寫晚期腎癌的治療指南。



 復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)


KEYNOTE-048:K藥(P組)VS K藥+化療組(P+C組)VS 西妥昔單抗組(E組)


共882例復發或轉移的頭頸部鱗癌,未接受過任何系統治療的患者入組


PD-L1 CPS ≥20 和≥1P的人群中P組的OS顯著優于E組,并且在總人群中的安全性P組并不劣于E組。P + C顯著改善了總人群的OS,且安全性和E組相當。P 組和P + C組患者的治療反應是可持續的。

這些結果為pembrolizumab和pembrolizumab+鉑+5-FU作為治療復發/轉移頭頸部鱗癌的一線標準治療方案提供了數據支持。



 黑色素瘤 


KEYNOTE-006:K藥 VS 伊匹單抗(ipilimumab,抗CTLA-4抗體)


共納入834例晚期黑色素瘤患者患者


今年的ASCO上公布了該項研究長達4年的隨訪結果,K藥組和 ipilimumab 組的 4 年 OS 率分別為 42% 和 34%; ORR 分別為 42% 和 17%。且完成了K藥2年治療的患者中,86%的病人在停止用藥20個月后未出現疾病進展,這對于晚期黑色素瘤的治療是振奮人心的。


CHECKMATE-067:O藥+ipilimumabVS O藥 VS ipilimumab


納入初治、不可切除的Ⅲ或Ⅳ期945例黑色素瘤患者


三組中位OS期分別為:未達到、36.9個月、19.9個月

聯合組和O藥組VS伊匹單抗組的死亡風險比分別為:0.54(P<0.0001)和0.65(P<0.0001)

中位PFS 分別為:11.5 個月、6.9個月、2.9個月

聯合組和O藥組對比伊匹單抗組的PFS風險比分別為:0.42(P<0.0001)、0.53(P<0.0001)

治療相關的3~4級不良反應發生率在三組分別為59%、22%、28%

KEYNOTE-006和CHECKMATE-067試驗確立了抗PD1單克隆抗體的作用,既可以作為單藥治療,也可以與ipilimumab聯合作為黑色素瘤患者的一線治療方案


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