香港凱利醫療中心：EGFR+的肺癌患者如何選擇PD-1免疫治療？
在中國，存在EGFR突變的肺癌患者比西方國家要多，大約占50%，因此，在中國使用EGFR-TKI的肺癌患者更多，出現耐藥的比例也更多。對于出現EGFR-TKI耐藥的情況后續如何更改方案，也是臨床專家們急于解決的問題。
在PD-1出現以后，臨床專家們就嘗試將PD-1用于EGFR-TKI耐藥的患者，過程盡管可以說是磕磕碰碰，但終究還是向著好結果發展：EGFR+的患者，在EGFR-TKI耐藥后使用免疫治療也是可以獲益的。
在不斷的臨床實踐和研究中，人們發現EGFR突變患者似乎對PD-1/L1抑制劑的療效并不明顯。
一項Meta分析納入OAK、CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR等多項臨床試驗。結果顯示，免疫檢查點抑制劑能顯著延長EGFR野生型患者的OS；但在EGFR+患者中，OS無明顯差異。
(1)EGFR+ NSCLC，腫瘤PD-L1表達水平低
究其原因，第一個可能是，驅動基因陽性，特別是EGFR基因陽性的患者中，PD-L1的表達率確實不高，僅占半數，而高表達的患者就更少了，真實世界中不到15%。
RangachariD等人于2017在JTO上專門發表了相關研究結果：PD-L1≥50%與已知驅動基因突變共存的情況極為少見，在總共19 例EGFR突變或ALK-FISH 陽性或ROS1-FISH陽性患者中，僅發現1例 PD-L1≥50%的情況。
在2018年的ASCO上，梁文華教授報道的中國數據也顯示了類似的結果，在驅動基因陽性的患者中，PD-L1陽性表達患者比例不足20%。
(2)EGFR+ NSCLC，腫瘤突變負荷TMB低
PD-L1的檢測會受到很多情況的制約，隨著NGS的發展，免疫治療前檢測一下TMB（腫瘤突變負荷）顯得非常有必要。
《Nature Medicine》雜志上發表了首個bTMB（blood TMB）的驗證性文章。該研究進行bTMB檢測，回顧了POPLAR和OAK兩項研究，使用了NSCLC患者>1000例血樣，來探索bTMB的cut off值和對臨床療效預測。研究者對比了從POPLAR和OAK兩項研究中的組織樣本與患者治療前收集到的血樣本做bTMB結果。陽性一致率百分比為64%，陰性一致率百分比為88%。
TMB的高低，在免疫治療中也是非常有意義的。在2017年AACR上公布的Checkmate 026 的亞組分析結果就明確顯示，TMB表達率不同的兩組患者，ORR和PFS存在顯著的差異。
而EGFR突變患者中TMB的總體分布是怎樣的？
對于攜帶常見驅動基因突變，如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET等腫瘤患者，患者腫瘤中因為已經存在了一個優勢基因，所以其整體TMB較低，因此患者從免疫治療中獲益較低（這也是為什么存在基因突變的患者首選相應靶向藥治療而非免疫治療的原因）。
在今年，也有學者對于EGFR狀態和TMB的表達關系進行了研究。
Offin M, Rizvi H等人發現，相比于EGFR野生型患者，突變患者TMB的表達明顯偏低，突變拷貝數為3.77 VS 6.12/MB, 而在TKI耐藥后的表達才會上升。并且TMB越低，則EGFR陽性肺癌病人從靶向藥物獲益越明顯！研究者將TMB值分為低 (≤ 2.83 突變/Mb)，中(2.84-4.85 突變/Mb)，高(>4.85 突變/Mb)三個層次。觀察到停藥前持續服藥時間（TTD）在低/中TMB是17個月，而高TMB的TTD僅為10個月；總生存期（OS）：低TMB的OS為41個月，中間TMB的OS是37個月，但是高TMB的OS為21個月。低TMB和高TMB的總生存期相差了一倍。
(3)EGFR+ NSCLC患者，免疫微環境為免疫沙漠型，或存在免疫抑制因素
回顧性研究發現，EGFR+NSCLC患者PD-L1表達水平低，同時CD8+TILs浸潤少。
(4)PD-L1表達對靶向治療的影響
在目前的聯合治療模式中，各家的結果都有力的證實了化療聯合免疫的巨大潛力；免疫聯合放化療也取得了階段性的成果：在剛結束的WCLC上，PACIFIC研究的大放異彩，OS數據令人艷羨；就連免疫聯合其他治療，諸如IDO抑制劑，CTLA-4抑制劑，ENT(組蛋白去乙?；敢种苿?都取得了一定程度的進展。唯獨和EGFR-TKI聯合，始終是無縫插針，為什么呢？
1.PD-L1高表達影響一代EGFR-TKI效果
就在今年，吳一龍教授團隊報道了PD-L1高表達對EGFR突變的NSCLC患者使用EGFR-TKI原發耐藥的研究，研究成果發表在JTO上。
研究發現，無論EGFR突變類型如何（19del或L858R），與PD-L1低表達或無表達相比，PD-L1高表達的NSCLC患者客觀緩解率ORR顯著降低，分別為35.7％vs 63.2％vs 67.3％（P = 0.002），且無進展生存期PFS明顯縮短 PFS為 3.8 vs 6.0 vs 9.5個月（P <0.001）。此外，與EGFR獲得性耐藥的患者相比，EGFR原發耐藥的患者更易發生PD-L1高表達，66.7％vs 30.2％（P = 0.009）。
2.PD-L1表達對奧希替尼療效似乎影響不大
就在今年的 WCLC上， FLAURA研究依據PD-L1表達的數據公布。
結果顯示：共有193例患者接受了PD-L1檢測，其中EGFR陽性患者為128例，陰性患者65例。PD-L1表達的患者三代EGFR-TKI療效與總體人群趨勢相同。
在EGFR陽性的128例患者中，PD-L1陽性患者占51%，略低于EGFR陰性患者比例（68%）。
在隨機分組的52例PD-L1陽性表達的病人中，接受奧希替尼治療的有28人，接受一代TKI治療的為24人，中位PFS為18.4 vs 6.9個月；PD-L1陰性的54例病人中，接受奧希替尼治療的有26人，接受一代TKI治療的為28人，中位PFS為 18.9 vs 10.9個月。
可見，從FLAURA研究的結果來看，對于PD-L1陽性的EGFR突變患者，盡管一代TKI療效欠佳，但三代TKI的療效和總體趨勢保持一致，顯示出令人欣喜的效果。這既和上面吳教授的那篇研究結論有相同趨勢，又顯示了三代TKI的顯著優勢。
香港凱利醫療中心腫瘤醫學團隊認為：理論上來說奧希替尼聯合免疫治療應該大放光彩，但奧希替尼和度伐魯單抗的聯合實驗卻因為副反應過大而終止。還需要進一步研究。
① EGFR+合并PD-L1高表達人群
前瞻性開放標簽的II期單臂ATLANTIC研究，入組至少進行了二線治療（包括含鉑方案化療或TKI治療）的晚期NSCLC患者，按照EGFR/ALK突變狀態和PD-L1表達水平，將患者分成3個隊列，對比分析Durvalumab對不同EGFR/ALK突變狀態和PD-L1表達水平NSCLC患者的療效。結果顯示EGFR-/ALK-NSCLC患者中的療效優于EGFR+/ALK+ NSCLC 患者，而PD-L1≥25% 的EGFR-/ALK-患者療效優于PD-L1＜25%患者，ORR達12.2%。
研究顯示，相比于驅動基因的狀態，PD-L1的表達率高低更能說明問題，PD-L1表達率越高可能提升更好的反應率。
② EGFR+ T790M野生型患者可能適合免疫治療
Haratani等將EGFR突變陽性NSCLC患者TKI治療耐藥進展后，按獲得性耐藥機制分為T790M突變+/-組并接受Nivolumab治療，結果顯示T790M+的患者中位PFS顯著低于T790M陰性的患者，且T790M突變陰性的患者腫瘤中PD-L1的表達量更高，提示T790M陰性組較T790M突變陽性組更可能從nivolumab治療中獲益。
③ 考慮免疫檢查點抑制劑+抗血管生成+化療聯合方案
IMpower150試驗中，EGFR+ NSCLC患者接受atezolizumab+卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗后PFS顯著改善，在EGFR+/PD-L1低表達患者中仍有PFS的獲益，atezolizumab聯合抗血管及化療一線治療 EGFR/ALK 突變患者中位 PFS 為 9.7 個月；治療 ex19del 和L858R位突變患者中位 PFS 為 10.2 個月。
試驗結果提示免疫聯合治療也許是EGFR突變陽性NSCLC患者的重要治療手段。其深層次機理仍在探尋中，推測或許和EGFR和VEGFR通路的cross-talk有關。
總結：免疫治療時機到來時，IMpower150中的四聯方案仍為目前最佳選擇（T+貝伐+卡鉑+紫杉醇）。
以上關于EGFR+的肺癌患者應該如何使用PD-1免疫治療。應在PD-1使用經驗的腫瘤醫生指導下用藥，切不可盲目試藥，以免造成不良后果。
如有疑問或想了解更多，請咨詢您的主管醫生或凱利醫療醫學部（微信號：kelly-medical006）。
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