PD-1免疫治療副作用是好事?總生存期相差4倍

自從今年8月份國內正式開售Opdivo以來,免疫治療在國內的熱度一直都非常高。但是,目前國內卻出現了這樣一種尷尬的現狀:國內的醫生對藥物的不熟悉,患者及患者家屬通過“病友群”了解藥物的療效以及其他病友的個例分享也躍躍欲試,導致國內大多數病友在用藥過程中沒有經過專業的指導,副反應不知道好不好,也不知如何處理,可以說用藥情況很是混亂。


經常有病友加蛋蛋醫生的微信(微信號:kelly-medical006)咨詢,讓蛋蛋醫生覺得非常有必要讓大家清楚的知道,關于PD-1免疫藥物的副作用有哪些,應該如何處理?以避免盲目處理,造成隱患。

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首先要明確,PD-1的副作用在所難免


《JAMA腫瘤學》報告指出:接受PD-1抑制劑Opdivo治療的晚期肺癌患者,一旦出現了皮疹、腹瀉這些不良反應,治療的總生存期是沒有不良反應患者的接近四倍。


從原理上來說,PD-1免疫檢查點抑制劑的出色療效,是由于它激活了人體內以T細胞為主導的抗癌免疫反應。但T細胞一旦重新激活起來,被殺傷的可就不只是癌細胞了,可能會波及正常組織細胞,造成免疫相關不良反應。臨床約40%使用PD-1患者會出現皮疹、低熱、腹瀉、結腸炎等各種各樣的免疫相關不良反應(irAE)。


關于PD-1副反應研究的臨床試驗


同樣是亞洲國家,日本使用PD-1經驗比中國內地豐富的多,因此,對于免疫相關不良反應的研究,日本顯然走的更遠。


近畿大學的研究團隊收集了2015-16年4所醫院134名接受Opdivo治療的晚期肺癌患者資料,以治療開始后6周作為分析irAE的時間節點,記錄患者的不同反應,再結合治療后患者的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)進行綜合分析。


分析結果顯示,Opdivo的治療效果還真的能從不良反應的程度上體現出來。在出現irAE的患者中,52.3%病情得到緩解,而不出現的患者這項數字只有27.9%。出現反應的患者PFS時間平均達到9.2個月,是對照組的近兩倍(4.8個月),而在中位生存期方面,沒有不良反應的患者僅為有反應患者的28%!

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有沒有不良反應,患者在無進展生存期和總體生存期上差異還是頗為明顯的


此外,一項回顧性研究匯總了Opdivo在晚期黑色素瘤中4項臨床試驗的安全性數據,共入組576例患者,研究中患者接受Opdivo 3mg/kg,2周一次,中位年齡為61歲,中位隨訪時間為7.2個月,中位的Opdivo使用次數為9次。



患者分類

客觀緩解率ORR(人數)

沒有出現副作用

17.8%n=321

出現副作用

48.6%n=255

從上表格中可以看出,納入的576名患者中,255名患者出現副作用,比例為44.2%;而在這255名患者中,48.6%的患者都出現了緩解,比沒有出現副作用的321名患者緩解率(17.8%)高出了30%,看起來相關性的確顯著。


PD-1副反應的6點臨床經驗


出現不良反應并不一定是壞事,因為這說明免疫系統對藥物有反應。不過,極少數臨床試驗中也出現過3-4級不良反應事件,因此要提醒患者謹慎對待不良反應。


一般來講如果出現3級以上不良反應,則需要暫停使用PD-1藥物,對癥治療后視情況決定是否繼續輸注。但也無需因為停止用藥而驚慌,研究結果表明,因PD-1不良反應而停止用藥的患者中,約66%的患者仍可獲益。


PD-1副反應6點小結:

(1)PD-1免疫制總體而言不良反應較放化療程度輕。

(2)不良反應多是由于免疫活化引起。

(3)出現不良反應說明免疫系統對藥物有反應,但仍需及時處理。

(4)1-2級不良反應注意觀察,對癥治療;3-4級不良反應需停藥觀察或治療。

(5)若PD-1副反應過大而停藥,可嘗試從PD-L1藥物獲益,理論研究PD-L1藥物副反應比PD-1藥物更小。

(6)遵醫囑用藥,勿恐懼不良反應。


通常PD-1副反應常見的可以分為三類(發生率60%-70%)


“流感樣”癥狀:發熱、乏力、頭暈、嗜睡、肌肉酸痛(詳見:PD-1/PD-L1免疫副反應之低熱發燒的處理

皮膚黏膜反應:皮疹、瘙癢、皮膚發熱等(詳見:PD-1抑制劑副反應之皮疹的處理

胃腸道反應:腹瀉、腹痛、惡心嘔吐(詳見:PD-1副反應:免疫治療之胃腸道反應(腹瀉、腹痛、惡心嘔吐)的處理


PD-1副反應的處理


1級副反應:如常見的一般性低熱、皮疹、疲勞等。無需特別處理,對癥處理注意觀察即可。

2級副反應:對癥治療,必要時尋求醫生的幫助。

3-4級副反應:暫時或永久停止用藥,醫學干預。


此外,免疫炎性反應如免疫介導肺炎、結腸炎、肝炎、內分泌疾病、腎炎等情況中度反應可保守治療,若出現重度或危及生命的癥狀則需永久停止。此前使用PD-1單抗Keytruda或Opdivo,因副反應過大而停止用藥,需在腫瘤臨床醫生指導下判斷是否改用PD-L1藥物。


(1)出現輕度不良反應時,西醫可采取對癥支持療法,比如充分休息、注意保暖、充足營養,發熱時補液及退熱,有皮疹瘙癢時外涂激素軟膏等。


(2)對于一些體質虛弱、有臨床癥狀的患者,香港腫瘤醫生的臨床經驗是,從一開始配合中藥產品一起使用,能有效緩解用藥后的副反應,并且可改善患者的臨床狀態。 


如香港腫瘤病人長期服用的農本方藥用云芝膠囊(淘寶有售),可有效緩解腫瘤治療過程中的副反應,抑制異常細胞生長,保肝護肝。


參考資料:

1.Haratani K, Hayashi H, Chiba Y, et al. Association of immune-related adverse events with nivolumab efficacy in non–small-cell lung cancer[J]. JAMA oncology, 2017.

2.Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(17): 1627-1639.

3.Boutros C, Tarhini A, Routier E, et al. Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(8): 473.

4.Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma,Jeffrey S. Weber, F. Stephen Hodi, Jedd D. Wolchok, Suzanne L. Topalian, Dirk Schadendorf, James Larkin, Mario Sznol, Georgina V. Long, Hewei Li, Ian M. Waxman, Joel Jiang, and Caroline Robert,JCO


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